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Knockout, Knockdown und Ersatzverfahren

Das Grundprinzip der Knockout-Technik besteht darin, einzelne Gene »abzuschalten«. Gene stellen im Organismus die »Bauanleitung« für Proteine, also Eiweiße, dar. Wenn sie nicht mehr funktionieren, können bestimmte Eiweiße in der Zelle nicht gebildet werden. Je nach Gen, welches deaktiviert wurde, können die Folgen für das Tier dramatisch sein (z. B. tödliche Immunschwäche) oder auch nur wenig einschränkend.

Das Ziel dabei ist herauszufinden, welche Funktion ein bestimmtes Gen hat bzw. was passiert, wenn es deaktiviert wird. Ein weiteres Ziel ist die Erstellung von Knockout-Mäusen mit definierten »abgeschalteten« Genen, um diese Tiere in Versuchen einzusetzen. Mäuse, bei denen z. B. ein »Tumor-Suppressor-Gen« als natürlicher Abwehrmechanismus gegen die Entstehung von Krebs nicht mehr funktioniert, entwickeln Tumoren und werden in der Krebsforschung eingesetzt.

Um Knockout-Mäuse zu erzeugen, werden Stammzellen von wenige Tage alten Maus-Embryonen verwendet. In einer solchen Zelle wird dann das Ziel-Gen mit gentechnischen Methoden deaktiviert. Nach Reinjektion der veränderten Zelle in einen (anderen) Maus-Embryo und durch Weiterzucht der auf diese Weise erzeugten Mäuse erhält man die Knockout-Tiere.

In vielen Fällen klappt der Knockout nicht wie gewünscht. Die Mäuse sind nicht lebensfähig oder tragen die gewollte Veränderung nicht im Erbgut. Solche Tiere werden meistens getötet. Wie hoch die Zahl dieser »Fehlversuche« ist, wird nirgends erfasst. Bei anderen Säugetieren als Mäusen misslingt der Knockout fast immer.

Knockdown-Technik

Ein Verfahren, das ebenfalls die Produktion bestimmter Eiweiße im Organismus verhindern soll, ist die Knockdown-Technik. Hierbei wird nicht die »Bauanleitung« - also das Gen - für das entsprechende Eiweiß blockiert. Sondern spezielle Substanzen (sogenannte siRNA - small interfering RNA), die dem Tier injiziert werden, sollen an verschiedenen Stellen in den Herstellungsprozess des Proteins in der Zelle eingreifen und die Herstellung unterbinden. Da die injizierten Substanzen vom Organismus abgebaut werden, müssen sie regelmäßig gegeben werden, sonst ist der Knockdown zeitlich begrenzt. Dieses Verfahren funktioniert in der Praxis je nach Eiweiß, das unterbunden werden soll, in unterschiedlichem Maß.

Ersatzverfahren

Um wissenschaftliche Fragen zur Funktion von Genen zu beantworten oder um in Testreihen die Wirksamkeit neuer Therapien zu überprüfen, sind Tiere nicht notwendig. Humane Zellen und Gewebe können gentechnisch verändert und Gene »ausgeknockt« werden. So arbeiten z. B. Wissenschaftler im Gründerzentrum und im Plazenta-Labor der Friedrich-Schiller-Universität Jena daran, die Knockdown-Technik mit siRNA auch in humanen Gewebemodellen anzuwenden. Ein Organ, das in großen Mengen verfügbar ist und z. B. in der Grundlagenforschung, aber auch für Versuche mit siRNA eingesetzt werden kann, ist die menschliche Plazenta (Mutterkuchen oder Nachgeburt), die für einige Stunden nach der Geburt verwendbar ist. Innovative und intelligente Zell- und Gewebemodelle können so auch in der Genforschung Tierversuche ersetzen.

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